COVID-19: Studio multicentrico su efficacia e sicurezza di "Tocilizumab"

AIFA Agenzia Italiana del Farmaco

Studio multicentrico su efficacia e sicurezza di tocilizumab nel trattamento di pazienti affetti da polmonite da COVID-19

EudraCT Number:2020-001110-38

Promotore dello studio 

Istituto Nazionale Tumori, IRCCS, Fondazione G. Pascale –Napoli

Comitato Scientifico

Francesco Perrone1 - Principal Investigator
Paolo Ascierto1 - Co-Principal Investigator
Anna Maria Marata2 - Co-Principal Investigator
Roberto Parrella3 - Co-Principal Investigator
Patrizia Popoli4 - Co-Principal Investigator
Carlo Salvarani5-6 - Co-Principal Investigator
Maria Carmela Piccirillo1 – Investigatore Coordinatore
Luigi Atripaldi3, Marco Cascella1, Massimo Costantini5, Giovanni Dolci5-6, Nicola Facciolongo6, Fiorentino Fragranza3, Marco Massari5, Vincenzo Montesarchio3, Cristina Mussini5,Emanuele Alberto Negri6

1 Istituto Nazionale Tumori, IRCCS, Fondazione G. Pascale, Napoli 2 Regione Emilia Romagna e CTS AIFA

3AORN Ospedali dei Colli – Monaldi -Cotugno CTO, Napoli 4 Istituto Superiore di Sanità e CTS AIFA
5 Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
6 Azienda USL-IRCCS di Reggio Emilia

Contatti del Promotore

Unità Sperimentazioni Cliniche - Istituto Nazionale Tumori, IRCCS, Fondazione G. Pascale, Napoli Tel: +39 081 - 5903571
Fax: +39 081 - 7702938
http://www.usc-intnapoli.net


SINOSSI

Studio multicentrico su efficacia e sicurezza di Tocilizumab nel trattamento di pazienti affetti da polmonite da COVID-19 

Sigla dello Studio 

TOCIVID-19 

Obiettivo dello studio

Valutare l’efficacia e la sicurezza di Tocilizumab in pazienti affetti da polmonite da COVID-19

Background:

  • la polmonite rappresenta la complicanza più frequente e grave in corso di infezione da coronavirus

  •   IL-6 è uno dei mediatori dell’infiammazione che consegue alla risposta immunitaria contro il virus che si realizza a livello degli alveoli polmonari; tale risposta immunitaria e la conseguente “tempesta citochinica” finiscono con il produrre un significativo danno al parenchima polmonare con una interstiziopatia che riduce notevolmente la funzionalità respiratoria

  •   Tocilizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il recettore dell’IL-6

  •   In una esperienza resa nota dai ricercatori Cinesi (Xiaoling Xu, Mingfeng Han, Tiantian Li et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. chinaXiv: 202003.00026v1) il tocilizumab ha prodotto incoraggianti benefici clinici e nei parametri di laboratorio in una casistica di 21 pazienti affetti da polmonite severa o critica COVID-19

  •   Tali risultati hanno dato luogo al disegno di una sperimentazione randomizzata (tocilizumab vs controllo) che dovrebbe chiudersi entro la metà del mese di maggio 2020.

Obiettivo Primario 

Ridurre la mortalità in corso di polmonite da COVID-19

Disegno del progetto di studio

Questo progetto è stato scritto al momento della pandemia da coronavirus e mentre in Italia il numero di persone che si infettano o sono ricoverate in ospedale per complicanze respiratorie è drammaticamente in aumento. Pertanto, lo scenario clinico e operativo è estremamente variabile e si prevede che rimarrà tale per un tempo imprevedibile. Inoltre, sono disponibili pochissime prove concrete sul decorso della malattia e molti endpoint intermedi prima dell'uso del farmaco sperimentale.

Pertanto, è accettato in anticipo che il presente protocollo potrebbe richiedere ripetute modifiche per conformarsi all'evoluzione delle conoscenze sulla 

pandemia, sul tasso di complicanze e sullo scenario terapeutico per i pazienti che sviluppano polmonite. Si prevede quindi un elevato grado di adattamento, che sarà discusso rigorosamente con il comitato indipendente di monitoraggio dei dati che sarà nominato subito dopo l'approvazione del protocollo. 

Disegno dello studio

Al suo concepimento, il progetto di studio include uno studio di fase 2 a braccio singolo e uno studio di coorte osservazionale parallelo, che arruolano pazienti con polmonite COVID-19.

Studio di fase 2

Questo è uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, di fase 2. Tutti i pazienti arruolati sono trattati con tocilizumab. Il tasso di mortalità a un mese è l'endpoint primario.
Dai dati disponibili, si può presumere che la mortalità a 1 mese per la popolazione definita dai criteri di selezione sia di circa il 15 % (P0). Per verificare l'ipotesi che il farmaco sperimentale possa dimezzare il tasso di mortalità (dal 15% al 7,5%, P1), sono necessari 330 pazienti per verificare l'ipotesi con una potenza del 99% e un errore alfa bilaterale del 5%.

Studio di coorte osservazionale

Questa coorte di osservazione prospettica / retrospettiva includerà pazienti che non sono eleggibili per lo studio di fase 2 perché:
a) condizioni di emergenza o limiti infrastrutturali o operativi hanno impedito la registrazione prima della somministrazione del farmaco sperimentale o (b) erano stati intubati più di 24 ore prima della registrazione.
Le stesse informazioni pianificate per la coorte di fase 2 sono in linea di principio richieste anche per lo studio di coorte osservazionale. La dimensione del campione dello studio osservazionale non è definita a priori e la coorte si chiuderà alla fine del progetto complessivo.

Dimensione del campione

Nella coorte di fase 2 verranno arruolati 330 pazienti. Nella coorte osservazionale il campione non è definito a priori.

Popolazione oggetto di studio

Popolazione in studio: pazienti con polmonite da COVID-19 con deficit di saturazione dell’ossigeno e che richiedono assistenza in regime di ricovero.

Principali criteri di inclusione

1. Qualsiasi genere

2. Nessun limite di età

3. Consenso informato per la partecipazione allo studio (NB. il consenso può essere orale se non è possibile esprimere un consenso scritto. Se il soggetto non è in grado di fornire un consenso informato e un rappresentante autorizzato non è disponibile in tempi molto brevi, il che, a giudizio dell'Investigatore, comprometterebbe il potenziale effetto salvavita del trattamento, il trattamento stesso può essere somministrato senza consenso. Il consenso a rimanere nella ricerca dovrebbe essere richiesto non appena le condizioni del paziente lo consentiranno)

4. Diagnosi virologica dell'infezione da Sars-CoV2 (real-time PCR)

5. Ricoverato in ospedale a causa della diagnosi clinica/strumentale di polmonite
6. Saturazione di ossigeno a riposo in aria ambiente ≤93% (valida per pazienti non intubati e sia per lo studio di fase 2 che per la coorte osservazionale)

7. Intubato meno di 24 ore prima della registrazione (eleggibile solo per la fase 2 - il criterio nr. 6 non si applica in questo caso)
8. Intubato più di 24 ore prima della registrazione (eleggibile solo per la coorte osservazione - il criterio nr. 6 non si applica in questo caso)

9. I pazienti già trattati con tocilizumab prima della registrazione sono eleggibili per la coorte osservazionale solo se è valido un criterio tra i nr. 6, 7, 8

Principali criteri di esclusione

Ipersensibilità nota al tocilizumab o ai suoi eccipienti

Paziente in trattamento con immunomodulatori o farmaci antirigetto

Infezioni attive note o altre condizioni cliniche che controindicano

tocilizumab e non possono essere trattate o risolte secondo il giudizio del

medico

ALT/AST > 5 volte il limite superiore della norma

Neutrofili < 500/mmc

Piastrine < 50.000/mmc

Diverticolite o perforazione intestinale

Durata, dosaggio e schedula del trattamento

Tocilizumab ev 8 mg/kg fino ad un massimo di 800mg per dose. (NB. Si tratta della stessa dose registrata dall’FDA per il trattamento della “tempesta citochinica” conseguente a trattamento con cellule CAR-T)

Una seconda somministrazione (stessa dose) può essere somministrata dopo 12 ore se la funzione respiratoria non si è ripristinata, a discrezione dell'Investigatore

Endpoint primario

Tasso di mortalità ad un mese dalla registrazione

Endpoint secondari

Andamento dei livelli di IL-6 e CRP e loro correlazione con l’efficacia del trattamento

Andamento del rapport PaO2/FiO2

Andamento della conta dei linfociti

Modifiche dello score SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) Andamento dei sintomi respiratori
- tempo alla intubazione (per i pazienti inizialmente non intubati)
- tempo alla estubazione definitiva (per i pazienti inizialmente intubati) - tempo alla indipendenza dalla ventilazione meccanica non invasiva

- tempo alla indipendenza dalla ossigenoterapia

Durata della ospedalizzazione 

Risposta radiologica

Endpoint di sicurezza

Descrivere la tossicità di Tocilizumab

Metodi Statistici

Le analisi saranno descrittive e verranostratificate per categorie di età, genere ed altri eventuali fattori clinici ritenuti rilevanti. Lo studio verrà frequentemente monitorato da un IDMC per quanto riguarda sia i dati di efficacia che di sicurezza.


ISTRUZIONE AI CENTRI CLINICI PER LA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO 

Di seguito, troverai alcune informazioni che ti potranno essere utili per la gestione dello studio.

L’indirizzo URL al quale puntare per registrarsi nella piattaforma della Unità Sperimentazioni Cliniche dell’Istituto Nazionale Tumori di Napoli è https://usc-intnapoli.net/servizi/tocivid-19/

Sarai guidato dal sistema nella registrazione, e, al termine della procedura, la piattaforma ti invierà dall’indirizzo usc-datamanager@istitutotumori.na.it una email con un link attraverso il quale dovrai confermare la registrazione.

Questo automaticamente abiliterà te e il tuo centro alle funzioni dello studio. Altri utenti dal tuo stesso centro potranno registrarsi successivamente seguendo la stessa procedura.

Al momento della attivazione, ciascun centro riceverà una fornitura iniziale di farmaco necessario per il trattamento di tre pazienti vale a dire 6 dosi di tocilizumab (12 fiale da 400 mg), includendo sia la prima dose che l’eventuale seconda dose. Successivamente verrà inviata, su nostro ordine , una fornitura automatica in base al numero di pazienti inseriti.

Considera che il tempo necessario per la spedizione del farmaco è di circa 24 ore e che il farmaco sarà spedito anche di Sabato. Qualora la farmacia del tuo centro non fosse disponibile a riceverlo di Sabato ti prego di comunicarcelo. Se nella farmacia del tuo centro è già presente una quantità di tocilizumab sufficiente a garantire il trattamento di un paziente, puoi iniziare ad usarlo, poiché il farmaco che sarà distribuito per lo studio è quello commerciale.

Nella pagina dello studio a cui accederai, potrai consultare e/o scaricare i documenti dello studio, ad esempio protocollo, sinossi e moduli di consenso informato (un modulo per lo studio osservazionale ed uno per lo studio di fase 2), situati nella bacheca che compare sulla sinistra dello schermo.

A destra, invece, cliccando su “nuovo paziente” si potrà scegliere a quale gruppo appartiene il paziente: (a) fase 2, (b) osservazionale (diviso in pretrattati e non pretrattati con tocilizumab). Ciascun paziente da quel momento sarà identificato con un codice numerico progressivo fornito dal sistema. Una volta registrato un paziente, puoi accedere direttamente alla pagina web del paziente e iniziare a compilare le CRF in formato elettronico. Per continuare l’inserimento dei dati nella CRF puoi accedere in qualsiasi momento alla piattaforma puntando nuovamente su https://usc-intnapoli.net/servizi/tocivid-19/ e inserendo le tue credenziali per accedere alla pagina dello studio, dove nella sezione sinistra dovrai cliccare sul link “paziente già inserito”.

In caso di necessità puoi contattarci ai seguenti recapiti:

usc-datamanager@istitutotumori.na.it per informazioni su registrazione pazienti e inserimento dati Manuela Florio, Valentina Barbato, Simona Bevilacqua, Giovanni De Matteis

usc-segreteria@istitutotumori.na.it per in formazioni di carattere amministrativo/autorizzativo Giuliana Canzanella, Marilena Martino, Teresa Ribecco

a.delgiudice@istitutotumori.na.it e m.piccirillo@istitutotumori.na.it per informazioni farmaco Antonia del Giudice

Nel caso tu abbia bisogno di informazioni di carattere medico/scientifico puoi contattare lo staff medico: Francesco Perrone, f.perrone@istitutotumori.na.it
Maria Carmela Piccirillo, m.piccirillo@istitutotumori.na.it
Clorinda Schettino, c.schettino@istitutotumori.na.it

Piera Gargiulo, piera.gargiulo@istitutotumori.na.it

Il contatto telefonico della Segreteria dell’Unità Sperimentazioni Cliniche (che smisterà a seconda del problema) è 0815903571. Ti preghiamo di usarlo solo in caso di estrema necessità e di effettuare le comunicazioni/richieste preferenzialmente via email.


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